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慢性腎臟病的胰島素抵抗:評估方法的合理應用及營養管理的重新認識

【摘要】胰島素抵抗(IR)是一種組織對胰島素敏感性降低的病理狀態,機體為維持正常血糖水平,導致循環胰島素的代償性升高。高胰島素正常血糖鉗夾是IR診斷的金標準,空腹血糖或胰島素和口服葡萄糖耐量試驗估算的胰島素敏感指數是臨床常用替代方法,兩者結合可較好的評估慢性腎臟病(CKD)患者的IR。IR在CKD患者普遍存在。導致CKD-IR的機制主要涉及胰島素受體后信號傳導障礙。影響CKD-IR的因素包括不健康飲食、缺乏運動、代謝性酸中毒、貧血、維生素D缺乏、慢性炎癥、氧化應激及脂肪因子失衡等。盡管IR與腎臟及心血管事件的相關性尚有爭論,但越來越多的研究證實IR是CKD發生、進展及心血管并發癥的危險因素。CKD-IR治療包括:生活方式改變特別是植物為基礎的飲食如地中海飲食、高血壓防治計劃(DASH)飲食、素食等結合有氧運動及阻力運動;二甲雙胍、吡格列酮、RAS抑制劑、維生素D等藥物治療;以及透析治療模式和膜材料的優化。

【關鍵詞】胰島素抵抗;慢性腎臟病;營養治療;素食

 

胰島素抵抗(insulin resistance, IR)是指胰島素對靶組織(肝臟、骨骼肌和脂肪組織)的生理作用降低,為了代償靶器官對胰島素的生物反應減弱,β細胞增加胰島素合成和分泌,導致高胰島素血癥。IR可以分為肝源性IR或外周IR。肝源性IR是肝臟葡萄糖合成抑制狀態受損,外周IR指的是骨骼肌或脂肪組織對胰島素的反應下降或延遲,對葡萄糖利用受損。隨著IR的發展,胰島β細胞合成和分泌胰島素代償性增加,導致高胰島素血癥以維持血糖在正常范圍內。慢性腎臟病(CKD)患者普遍存在IR,不僅可以影響腎病的進展,還可增加心血管疾病風險,影響CKD患者的預后[1-2]。

一、CKD-IR的診斷及流行病學

1.IR的檢測方法:主要分為動態試驗和靜態試驗兩類。動態試驗以補充葡萄糖和/或胰島素為基礎,評估外周組織胰島素敏感性;靜態試驗是評估空腹狀態下的IR,主要反映胰島素調節肝糖原生成的能力(即肝源性IR)。胰島素敏感性評估的“金標準”是高胰島素正葡萄糖鉗夾試驗(hyperinsulinemiceuglycemic clamp, HEGC)[3],這種試驗比較復雜,需要反復采血,耗時、費力,在臨床實踐和大型流行病學研究中的適用性有限。簡單、實用的動態檢測方法是口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test, OGTT),用不同公式計算胰島素敏感性(insulin sensitivity, IS)。其它的動態檢測試驗包括胰島素抑制試驗和高血糖鉗夾試驗等。動態測試多用于生理學或藥理學研究,可提供IS的直接和精確評估。評估胰島素敏感性的靜態試驗主要是利用空腹血糖和胰島素濃度來估算IS。臨床上最常用的是胰島素抵抗評估穩態模型(homeostatic model assessment for insulin resistance, HOMA-IR)。HOMA-IR通過空腹胰島素與葡萄糖相乘除以常數,估算胰島素敏感性;另一個常用公式是定量胰島素敏感性檢測指數(quantitative insulin sensitivity check index, QUICKI),即空腹血糖和胰島素對數之和的倒數。

2. CKD-IR的評估:健康人半數以上的血清胰島素由腎臟清除。由于腎臟清除不足,CKD患者血清胰島素濃度升高,干擾了胰島素敏感性研究結果的解釋。利用HEGC證實CKD患者的空腹胰島素水平升高的主要原因是清除減少,而不是胰島素敏感性下降[4]。有研究顯示HEGC檢測IR的敏感性與HOMA-IR的相關性在CKD患者為0.67,在非CKD患者為0.71,而與OGTT的相關性為0.74[5],提示評估CKD患者的胰島素敏感性時應用HOMA-IR和OGTT聯合檢測有助于提高IR診斷的準確性,但目前大多數流行病學和臨床研究評估IR仍基于HOMA-IR。

3. CKD-IR的患病率:CKD胰島素抵抗的患病率依據其分期不同和檢測方法的不同波動在24%~50%。以動態檢測方法檢測到的IR患病率要高于靜態檢測法。在日本中、重度CKD患者的兩項研究中,使用HOMA-IR檢測到IR患病率分別為30%和44%[6],通過HEGC證實的年輕、非肥胖、非糖尿病男性CKD患者的患病率為50%[7]。

二、CKD-IR的病因

1. CKD時胰島β細胞功能未受損:對中度至重度CKD的非糖尿病患者的研究證實,糖耐量異常和高胰島素血癥很常見,但這些患者的胰島素分泌沒有改變[8]。HEGC證實胰島素敏感性和胰島素清除與eGFR無關。在CKD的早期,盡管存在IR,胰島β細胞功能可以代償,通過HEGC評估發現隨著腎功能下降,IR加重,但β細胞功能增強,2 h后葡萄糖耐量沒有差異[9]。

2.CKD-IR主要是由于胰島素受體后的信號通路發生改變導致:靶器官(肌肉、肝臟和脂肪組織)對葡萄糖的攝取、代謝及儲存缺陷是IR的主要原因。尿毒癥患者的IR主要是由于骨骼肌在受體后水平對胰島素作用的抵抗導致,DeFronzo等[10]發現CKD患者肝臟葡萄糖攝取正常,肝葡萄糖產生正常,但骨骼肌葡萄糖攝取受損。CKD大鼠肝臟和肌肉中的胰島素受體激酶活性正常,提示IR由胰島素受體激酶遠端的缺陷引起的[11]。

3. 影響CKD-IR的因素:包括不健康生活方式如肥胖、久坐、不健康飲食、吸煙,內臟脂肪堆積,代謝性酸中毒,維生素D缺乏,貧血和尿毒癥毒素以及合并的高血壓和高脂血癥導致的脂肪因子失衡,慢性炎癥,氧化應激等病理生理過程。慢性炎癥和氧化應激在CKD-IR發病機制中起重要作用[12]。

三、IR對CKD患者預后的影響

IR增加CKD患者死亡風險:CKD有關IR與尿毒癥死亡率之間關系的前瞻性研究數據較少,雖然在烏普薩拉成年男性縱向研究(ULSAM)中,提示CKD3~4期患者中IR不能獨立預測全因和心血管死亡率[5],但對吸煙者或缺乏運動的CKD患者進行的分層分析中,顯示IR可以很好的預測死亡風險[13]。在一項納入170例非糖尿病透析患者的隊列研究中,顯示胰島素抵抗是獨立于炎癥和體重指數死亡風險因素[2]。雖然在慢性腎功能不全隊列研究(CRIC) 發現HOMA-IR與腎臟或動脈粥樣硬化性心血管終點事件及全因死亡率無顯著相關性[14],但同一隊列的研究發現貧血、胰島素抵抗、炎癥和血糖控制不良是CKD患者發生心力衰竭的獨立危險因素[15]。在非糖尿病腹膜透析患者中,使用HOMA-IR評估的IR是心血管發病率和死亡率的獨立預測因子[16]。IR也是糖尿病CKD患者心血管事件和終末期腎病的危險因素[17]。

胰島素抵抗增加了CKD和腎衰竭進展的風險:胰島素抵抗狀態下,胰島素可促進腎小管鈉的再吸收,增加白蛋白排泄。胰島素還以劑量依賴性方式刺激血管平滑肌細胞的增殖。在胰島素抵抗狀態下,高水平胰島素結合到胰島素樣生長因子-1(insulin-like-growth factor-1, IGF-1)受體,誘導系膜細胞生長和抑制凋亡,降低基質金屬蛋白酶的活性,從而導致腎纖維化。胰島素還可以通過增加轉化生長因子β的產生來促進腎纖維化。在ULSAM研究中,胰島素抵抗預測了更高的慢性腎病發病風險[18]。在非糖尿病高血壓患者隊列研究中,CKD3期和胰島素抵抗的患者腎功能下降更快[19]。一項納入3 237名基線無CKD的中老年中國人,隨訪3年的隊列研究顯示IR和代謝綜合征均能加速中國成年人CKD的發展,但是單一組分的代謝異常不足以誘導CKD發生[20]。

四、治療

1.生活方式的改變:大量研究顯示在普通人群中生活方式的改善可以和藥物治療一樣改善IR。

運動:CKD患者下肢功能下降很常見,并與全因死亡率密切相關。CKD患者體力活動與胰島素敏感性呈正相關,這一關系不受腎功能不全程度的影響[21]。常見的運動訓練類型是有氧訓練,其次是混合有氧和(或)阻力訓練等。生活方式的改變包括有氧運動(~85%最大心率)和飲食調整(減少每日卡路里攝入量2 093.4KJ)。在肥胖CKD患者可增加運動能力,減輕胰島素抵抗。非糖尿病的高血壓伴CKD 2~4期患者進行有氧和阻力聯合訓練16周(每周3次,每次60 min),可明顯降低炎癥狀態和IR[22]。一項小型研究發現有氧運動訓練3個月對血液透析(HD)患者的IR沒有明顯改善[23],但這項研究采用的運動量和運動持續時間均偏低,因此對CKD患者的運動處方還需要更多的臨床研究。大多數研究中使用的運動治療是高強度的運動。如每周進行3到5次運動訓練,每次30~60 min,運動干預的持續時間從2到18個月不等。建議在運動專家指導下進行。

飲食:有利于改善IR的飲食包括:地中海飲食(Mediterranean diet, MD)、高血壓防治計劃 (dietary approaches to stop hypertension, DASH)飲食和基于植物的各種素食,包括純素食,乳蛋素食,魚類素食,及半素食等。這些食物的共性是食物成分中包括了較多的水果、蔬菜、全谷類、乳制品、鈣、維生素D、單飽和脂肪酸和ω-3脂肪酸。MD提供更多的植物性食物,以及較高的谷物和魚肉含量,較低的肉類(包括加工肉)、鈉和再加工糖。MD與心血管、糖尿病、肥胖或認知健康等慢性疾病的預后改善有關,相關機制包括MD對內皮功能、炎癥、脂質和血壓的作用。DASH飲食可降低IR及其相關代謝不良預后的風險。DASH飲食可增加IRS1基因表達[24],顯著降低PPAR-γ的表達[25]。納入6798名受試者的荷蘭大型前瞻性人群隊列研究顯示更多植物成分、更少動物成分的飲食可降低IR、糖尿病前期和2型糖尿病的風險[26]。中國人的飲食調查研究顯示素食尤其是純素食與空腹胰島素和IR呈負相關,這一相關性與體重指數無關[27]。

目前,還沒有針對患有CKD-IR的飲食指南。一項納入7項研究涉及15 285例參與者的隊列研究的薈萃分析顯示:健康的飲食模式與CKD患者死亡率降低相關。增加水果、蔬菜、魚、豆類、全谷物和纖維攝入,減少紅肉、鈉和食糖的攝入有助于降低腎病患者死亡率[28]。社區動脈粥樣硬化風險研究(ARIC) 納入14 686名中年人,中位隨訪時間24年,共發生4 343例CKD。堅持植物性飲食或偏素飲食的受試者CKD的風險較低,而且植物性飲食可延緩eGFR下降 [29]。

CKD的傳統飲食管理側重于能量和蛋白質以及單一微量營養素的管理,很少提及飲食的整體質量。通過低蛋白飲食治療腎臟病的理念的提出已有百余年歷史。但是關于蛋白來源與腎臟病的預后的研究卻被長期忽視。臨床實踐中低蛋白飲食多建議患者應用優質蛋白如肉、蛋、奶等動物蛋白,而植物蛋白的過多攝入對CKD患者來說是一個相對禁忌。但臨床營養實踐中面臨的困境是0.6 g/(kg·d)的低蛋白方案如果不進行素食飲食(配合添加必需氨基酸和酮酸)或使用"無蛋白質"碳水化合物將很難實現,而這兩種方法的結合使得蛋白質攝入量可低至0.3 g/(kg·d)。前瞻性隨機對照研究顯示,與傳統低蛋白飲食相比素食為基礎的極低蛋白飲食聯合補充酮酸片可以改善代謝失衡,安全的延緩 eGFR <20 ml/min的患者導入透析的時間,患者營養指標穩定 [30]。

CKD患者飲食限制植物蛋白的顧慮主要來源于磷和鉀的風險。雖然與動物蛋白相比,植物蛋白富含磷。然而,植物蛋白中的磷酸鹽只有30%~50%的生物利用度,而動物蛋白的生物可利用率可達到70%~80%。植物蛋白中植酸鹽的含量高,后者可結合磷并阻止其吸收。蛋白質和磷含量相同的基于谷物的素食與基于肉類或酪蛋白的飲食相比,磷的吸收少,素食者的血清磷水平降低,尿液24 h磷排泄量下降,FGF23水平顯著降低[31]。植物性飲食雖然含鉀偏高,但由于其堿性作用可以促進鉀向細胞內分布,同時植物纖維可促進糞便中鉀排泄。一般來說,植物性飲食對血鉀正常的CKD4期以下的患者相對安全,前瞻性隨機對照研究將接受血管緊張素轉換酶抑制劑的高血壓腎損害且伴有酸中毒的CKD4期患者(血鉀≤4.6 mEq/L),隨機分配到兩個治療組,一組接受每日口服1.0 mEq/kg的碳酸氫鈉片,一組接受將膳食酸減少一半的堿性蔬菜和水果隨訪1年,結果顯示兩種治療方案同樣可以改善酸中毒,都沒有發生高鉀血癥[32]。在CKD 4~5期尿量正常的患者中,每天攝入不高于120 mmol(4.7 g/d)的鉀量相對安全,這與DASH飲食中的鉀含量相近。但對高鉀血癥或無尿的CKD5期患者應嚴密監測血鉀,必要時需配合服用降鉀藥物。

2.藥物治療:二甲雙胍、噻唑烷二酮類、二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase, DPP-4)抑制劑以及胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)激動劑能夠改善RI,磺脲類、格列奈類和胰島素能加重胰島素抵抗。給非糖尿病的血液透析患者應用4個月的吡格列酮治療對總體重和總脂肪量沒有影響,肝臟胰島素敏感性增加20%,肌肉胰島素敏感性沒有變化[33]。25(OH)D3缺乏與CKD的胰島素抵抗有關。活性維生素D治療可降低空腹胰島素,在肥胖患者中尤為明顯。靜脈注射維生素D可改善HD患者的IR,這一作用獨立于對甲狀旁腺激素的抑制作用[34]。另外,補充輔酶Q10 12周可改善糖尿病HD患者的胰島素敏感性[35]。

3.腎臟替代治療對IR的影響:非糖尿病的ESRD患者接受腎臟替代治療組IR程度高于非透析組,血液透析和腹膜透析對HOMA-IR的影響無顯著性差異[36]。對于血液透析患者,雖然使用合成聚砜膜的高通量透析器與低通量透析器比較未能顯示出更好的抗炎或抗氧化作用,但在兩個月的隨機對照研究中,FX80與F8 HPS相比顯著改善了RI,提示高通量透析在改善IR方面可能優于低通量透析[37]。不同透析膜對IR的改善作用也有所不同,與聚砜膜膜相比,聚芳醚砜/聚乙烯吡咯烷酮/聚酰胺高通量復合膜通過增加非糖尿病患者的胰島素敏感性來降低IR[38]。

綜上,IR在CKD中很常見,既是CKD的并發癥,也是CKD加重的一個重要因素。CKD導致IR的機制涉及尿毒癥毒素,酸中毒,貧血及維生素D缺乏等引起的慢性炎癥狀態、氧化損傷和脂肪因子失調。CKD-IR的治療包括生活方式的改良、藥物治療及改變腎臟替代治療模式,其中以植物為主的飲食不僅可以改善代謝紊亂和胰島素抵抗,減少CKD的發病,還可能延緩CKD的進展及心血管不良預后,需要針對不同分期的CKD患者進行大樣本的隨機對照研究,證實不同飲食治療的有效性和安全性。

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