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原創丨獨家盤點改善CAR-T療法在實體瘤中效率的工程化功能模塊(上)

改善CAR-T療法在實體瘤中的治療效果是目前面臨的巨大阻礙。一方面,腫瘤微環境中存在物理屏障、不利于T細胞效應功能發揮的生化和代謝環境、腫瘤細胞表達或分泌的抑制分子以及大量基質細胞,T細胞必須克服腫瘤微環境中的這些障礙才能殺傷腫瘤;另一方面,在細胞功能失調或者耗竭前,為了清除腫瘤,T細胞的激活仍需維持。最理想的狀態是,在腫瘤消除后CAR-T細胞仍能維持并形成提供長期保護的記憶性細胞。

目前,已經有一些功能性模塊用于CAR-T細胞的工程化,或者將這些模塊與CAR-T細胞聯合治療,可克服以上這些阻礙。

一、趨化因子受體

例子:CXCL12/CXCR4、CCR2、CCR4、CXCR1

作用:改善T細胞的歸巢和運輸

已發現有23種腫瘤細胞表面表達CXCR4,包括乳腺癌、卵巢癌、膠質瘤、胰腺癌、前列腺癌、急性髓系白血病、慢性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤等,CXCR4是腫瘤細胞表達最為普遍的趨化因子受體,并且和患者的預后有關。CXCL12/CXCR4與腫瘤的轉移、增殖、黏附以及血管新生多種機制相關。

CXCL12/CXCR4還可以介導造血干/祖細胞的動員與歸巢,因此,CXCR4拮抗劑具有動員造血干/祖細胞由骨髓向外周血遷移的功能;CXCR4是HIV-1侵染宿主細胞的主要共受體之一,因此阻斷gp120與CXCR4的結合將會有效地降低HIV對靶細胞的感染。另外研究表明,WHIM綜合征與CXCL12/CXCR4密切相關。CXCL12/CXCR4 還能夠介導成熟B 細胞、漿細胞、中性粒細胞、單核細胞、T 細胞和樹突狀細胞的運動。由此可見CXCL12/CXCR4 與機體的免疫功能有著密切的關系。這些生物學功能決定了CXCR4拮抗劑可用于腫瘤、造血干細胞動員、HIV、WHIM等疾病的治療。

根據CXCL12/CXCR4對腫瘤細胞遷移、增殖、黏附和促血管新生的作用,CXCR4拮抗劑應具有抗腫瘤的作用。事實上,大量的臨床前試驗證明CXCR4抑制劑確實有抗腫瘤作用。如plerixafor聯合化學治療藥物可以誘導膠質母細胞瘤細胞凋亡,抑制該腫瘤細胞增殖。用AMD3100治療發生肺轉移的涎腺癌小鼠模型,結果顯示小鼠的存活率得到提升,等等一系列臨床前試驗證明了CXCR4抑制劑抗腫瘤作用的潛力。

但是,在臨床上,目前CXCR4抑制劑對于腫瘤的治療進展最快的才進入I/II 期臨床。包括X4 pharmaceuticals 開發的Mavenorixafor(AMD11070)和Proximagen開發的Proximagen(USL311)。這兩個化合物目前正在開發的適應癥分別為黑色素瘤和膠質母細胞瘤。暫時沒有相關的臨床試驗結果報道。

二、分泌的細胞因子

例子:白細胞介素21(IL-21)

作用:改善T細胞增殖和持續性

白細胞介素12(IL-12):

白細胞介素12是活化的T細胞和NK細胞的生長因子。促進CD4+ T細胞分化為CD4+ Th1T細胞,增強CD8+ CTLs細胞活性。白介12通過多種機制促進免疫細胞的腫瘤殺傷活性,其作用機制與劑量、時間、其他相互作用的細胞因子等有關。在小鼠抗黑色素體內模型中,高劑量的IL12通過NK細胞起作用,而低劑量的IL12則通過NKT起到腫瘤殺傷作用。

2018年12月,OncoSec公司在《Immunity》雜志上發布了一項新的腫瘤免疫研究試驗結果,白介素IL-12通過一種新的方式遞送至腫瘤細胞中,可以在抗PD-1免疫療法中發揮重要作用,創新了實體瘤的給藥方式。

白細胞介素18(IL-18):

白細胞介素18能夠刺激NK細胞和CD8+ T細胞分泌γ干擾素(IFNγ),增強NK細胞與CD8+ T細胞的細胞毒作用。白介18的其他生物學作用包括促進巨噬細胞的活化,Th1 CD4+ T細胞的發育,促進淋巴細胞表達FasL等功能。

三、組成性激活的細胞因子受體

例子:IL-7R

作用:改善T細胞增殖和持續性

OSEImmunotherapeutics公司和紀念斯隆凱特林癌癥中心(MSK)簽署了一項多年協議,以支持這家法國公司的人源化單克隆抗體(mAb)OSE-703(Effi-3)的持續研究。OSE-703(Effi-3)抗體靶向白細胞介素-7受體(IL-7R,CD127)的α鏈。

OSE-703是針對實體腫瘤的靶向IL-7R的治療抗體。 通過人性化的抗體設計,靶向細胞外結構域IL-7受體的α鏈,阻斷IL-7R信號傳導。正常T細胞需要IL-7信號傳導、發育和生存以及樹突細胞活化。 IL-7R信號轉導已被證明在急性淋巴細胞白血病(AML)的發展中發揮作用,并且與NSCLC的預后差相關。

OSE-703是過度表達IL-7R患者的潛在治療方法。 根據組織類型,已經有證明IL-7R信號傳導具有抗腫瘤或促腫瘤作用。 研究表明,IL-7能夠增加細胞毒性CD8 + T細胞和記憶T細胞的數量。 IL-7R信號也在膠質瘤,黑素瘤和前列腺癌中具有抗腫瘤作用。

四、病毒抗原+病毒特異性T細胞

例子:CMV、EBV

作用:改善T細胞增殖和持續性,降低GVHD

異體的T細胞輸注存在免疫排異的風險,但是抗病毒(CMV、EBV)特異性T細胞由于其T細胞主要表達抗病毒的TCR,所以降低了免疫排異的風險。因此用供者來源的抗病毒T細胞制備的CAR-T細胞能避免免疫排異的風險。

同時由于抗病毒特異性CAR-T細胞可以通過TCR和CAR兩條信號通路刺激、活化、分泌細胞因子,因此其增殖優于一般的異體來源T細胞所制備的CAR-T細胞。有研究者利用最新的CRASP/Cas9技術將CAR的這段基因定點插入到原來T細胞的TCR位置,這樣的設計避免了用逆轉錄病毒或者慢病毒隨機插入的缺陷——有可能導致插入突變而致癌,同時也在一定程度上消除了異體T細胞輸注到第三者的排異風險。同時由于這樣制備的CAR-T細胞可以得到更加適當的刺激,所以其分化和擴增持續的時間要比傳統的CAR-T細胞時間更長。

Atara Biotherapeutics是一家領先的開發現貨同種異體T細胞免疫療法的公司,針對癌癥、自身免疫性疾病和病毒性疾病。Atara的T細胞免疫療法(tabelecleucel),正在進行3期臨床研究,針對 Epstein-Barr病毒相關移植后淋巴組織增生性疾病(EBV + PTLD),以及其他EBV相關血液系統惡性腫瘤和實體瘤(包括鼻咽癌,NPC)。

Atara還開發針對EBV抗原的T細胞免疫療法。EBV抗原被認為對多發性硬化癥(MS)的潛在治療很重要。Atara的研發管線還包括針對血液系統惡性腫瘤、實體瘤、自身免疫性疾病以及傳染病的下一代CAR-T免疫療法。

五、降解細胞外基質(ECM)的酶

例子:肝素酶

作用:突破腫瘤基質

實體瘤的一個特點是在基質細胞中含有大量的腫瘤相關成纖維細胞。這些細胞通過分泌膠原蛋白,形成致密的腫瘤組織,導致腫瘤內異常升高的間質壓,成為阻擋CAR-T細胞浸潤的物理屏障。

CAR-T細胞要到達腫瘤細胞,需要穿過細胞外基質,再克服免疫抑制微環境,當CAR-T細胞到達腫瘤時,數量和活性已經減低。

為了提高CAR-T細胞的歸巢能力,可使CAR-T細胞高表達肝素酶。

參考來源:

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