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周劍峰教授:CAR-T技術代表著腫瘤治療的未來...

2018年8月31日至9月2日,“海河衛生與健康國際大會”第二屆天津國際淋巴瘤高峰論壇(TILS)在風景秀麗的天津海河之濱召開。本次會議上華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院周劍峰教授針對CAR-T細胞治療的相關內容做了精彩報告,醫脈通有幸對周劍峰教授進行了專訪。詳情如下:

醫脈通:近兩年,免疫治療可謂占盡風頭。尤其在癌癥治療領域,免疫治療更是取得了前所未有的突破。血液腫瘤治療大放異彩。作為腫瘤免疫治療的主要手段之一,CAR-T細胞治療在白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤的治療中展現出驚艷的治療效果。

CAR-T細胞治療技術在國內外均飛速發展,在國外已有成熟CAR-T細胞技術作為藥品上市,請問周教授如何看待CAR-T細胞技術在中國這幾年的發展?

周劍峰教授:CAR-T技術的出現,在生命科技領域是極大的飛躍,這意味著理論上的突破,使人們既往難以想象的技術,在臨床上獲得了巨大的成功,同時,臨床應用的成功又推動了腫瘤免疫治療發展。從國內外的各種學術會議我們可以看到,研究資源很大程度會投入到已獲得成功的研究領域,在中國也一樣,國家在這方面的投入會越來越多,相關的政策也會越來越開放。這項技術是從海外傳入中國的,此次傳入,在接收方面,中國做到了前所未有的同步(僅略滯后一點),這種工作模式在各單位廣泛開展。

過去這五年,我認為是CAR-T技術在中國啟蒙、教育、實踐、模仿的階段。在這一過程中,我們取得了很多的成績:我們讓更多的醫生明白了,CAR-T技術代表著腫瘤治療的未來;我們讓國家重視到這個領域是需要進行重點突破、迎頭趕上的領域,這些都具有非常重要的意義。

但是,另外一方面,我們也必須看到,中國在這個領域的發展還僅停留在模仿、學習的狀態,原創性技術還有待于提升,否則,我們只能是追隨者,不可能成為該領域的引領者。單純就模仿、學習來看,我們是否已經學習得很好了呢?事實上并不是,雖然我們也可以重復國外的一些研究工作,但是在規范、流程、質控及高水平工業化的過程中,我們仍有諸如病毒生長、細胞生長等方面的很多東西需要學習,我們的技術水平和國外還是存在一定的差距,需要相關從業人員引起足夠重視,把基礎工作做扎實。

醫脈通:CAR-T細胞治療技術在現階段臨床應用中的定位為何?是否已成為獨立于手術、放、化療之外的第4類治療技術?

周劍峰教授:我相信在未來,CAR-T細胞治療技術會成為獨立于手術、放、化療之外的第4類治療技術。手術、放、化療是現代醫學腫瘤治療發展得較完整、成熟的體系,也是腫瘤治療的基石,新的技術的出現確實尚需時間考驗,但是從CAR-T細胞治療技術現階段的發展來看,我覺得是很有希望的,這基于臨床數據及臨床療效,基于細胞治療的機制,與現有治療方法的機制間沒有重疊,這就預示其不可替代性及未來發展前途,是非常值得期待的。

雖然有說法,要將細胞治療在臨床應用的介入時機提前,但我認為這個提法還為時尚早,尚有一些問題沒有解決。目前定位的細胞免疫治療還僅限于末線治療,原因在于其療效可持續多長時間,在什么狀態下能發揮最好療效,如何預測患者的長期生存,將來可能存在的潛在風險等諸多問題,還需要長期觀察,就如同化療體系的發展需要百年時間的磨礪一樣,任何技術的發展都還需要時間檢驗,這項技術目前還太年輕,還是最后一道防線的定位比較妥當。

醫脈通:CAR-T細胞治療多是在基礎研究領域有所突破后應用于臨床,目前CAR-T細胞技術也在基礎研究領域日新月異,CAR-NK技術已在基礎實驗研究取得成功,若可成功應用于臨床,是否就是CAR-T技術的巔峰,是否還有繼續發展可能?請問周教授如何看待CAR-T細胞技術未來的發展方向和走向?

周劍峰教授:CAR-NK技術在未來的發展不應在此臆測,應該用其臨床實踐中的真實數據去獲得其在臨床應用中的具體地位,它的各種“已推測的優勢”,比如副作用小、CRS低、穿透性好等,都需要確實的臨床數據來說服,現在定位為時尚早,成功與否應該在實踐中用數據來證明。而CAR-T的巔峰技術,應該是將CAR-T以“藥”的形式呈現,而不是局限于某一個特殊的靶點、或某一種具體的細胞,使CAR-T細胞技術的應用如同普通的藥片、靜脈輸液一樣普遍,醫生可以接受,副作用可控,臨床容易應用,這就是CAR-T的巔峰狀態,未來可期。

CAR-T細胞治療:血液腫瘤治療大放異彩

免疫療法:開啟腫瘤治療的新時代

腫瘤免疫治療是指應用免疫學原理和方法,提高腫瘤細胞的免疫原性,激發和增強機體抗腫瘤免疫應答,從而抑制腫瘤的生長。由于其毒副作用小、療效明顯等特點,腫瘤免疫治療有望成為繼手術、化療、放療和靶向治療后,腫瘤治療領域的一場革新。腫瘤免疫療法目前包括細胞因子、腫瘤疫苗、過繼性細胞治療、溶瘤病毒、免疫檢查點阻斷幾種主要的治療方法。

我們都知道,人體的免疫細胞分為多種。因此,腫瘤的免疫細胞治療也包括了不同的種類,主要有兩大類:一類是以CIK、DC-CIK、NK等為代表的非特異性的老技術;一類是以CAR-T、TCR-T為代表的需要體外基因改造的特異性的新技術。而Kymriah和Yescarta兩種療法都是CAR-T免疫療法,CAR-T療法也是當前的最熱門。

1. 什么是CAR-T?

CAR-T療法的全稱是chimeric antigen receptor T cell therapy,即嵌合抗原受體T細胞療法,原理是應用患者自身的T淋巴細胞,經過實驗室重新改造,裝載上具有識別腫瘤抗原的受體及共刺激分子,體外擴增后再次回輸入患者體內,從而識別并攻擊自身的腫瘤細胞。

2. CAR-T對哪些癌種有效?

在2014年美國血液學會(ASH)年會上,CAR-T細胞治療在急性淋巴細胞白血病(ALL)中取得了顯著療效的報道大放異彩,給血液惡性腫瘤的治療帶來希望之光。

之前提到的獲批上市的兩款CAR-T療法,其適應癥就是治療罹患B細胞前急性淋巴細胞白血病及復發或難治性大B細胞淋巴瘤的成人患者。雖然,CAR-T細胞免疫療法已經證實在上述血液腫瘤的治療中體現了良好的靶向性、殺傷性和持久性,但在實體瘤的治療方面,細胞治療還并未獲得突破。

3. 2018年CAR-T治療有哪些研究新進展?

目前,CAR-T項目涉及的靶點在47個以上,熱門靶點集中在CD19、CD20、CD22、GPC3、BCMA等。2018年,CAR-T細胞免疫療法在治療血液腫瘤方面已經有了突破性進展,并且在CAR-T療法的技術進步、副作用研究上都有一些重磅的臨床研究值得關注。

迄今最長CAR-T治療隨訪數據發布,首次證實疾病負擔低的患者獲益最大

今年,NEJM發表的一項研究中,紀念斯隆·凱特琳癌癥研究中心(MSKCC)的研究者們,利用19-28zCAR-T對53名成人難治或復發B細胞急性淋巴細胞白血病(ALL)患者進行了臨床試驗,并進行了為期最長五年半的隨訪,結果顯示完全緩解率為83%,中位生存期12.9個月。

更加厲害的是,研究者們發現那些治療前疾病負荷較輕、也就是異常增生的原始細胞

這些疾病負荷較輕的患者,超過1/3(35%)在被確診五年之后仍舊好好地活著,這意味著他們是有可能被治愈的。這是目前為止,用CAR-T治療ALL隨訪期最長的臨床試驗,證實了此種療法的潛力。同時,這也是首次發現低疾病負荷患者能夠從 CAR- T中受益更多。

挑戰與機遇并存: 目前CAR-T治療中仍存細胞因子釋放綜合癥、神經毒性、脫靶效應等毒副作用。我們認為除療效外,對CAR-T毒副作用的預防和處理也成為決定該技術能否上市的關鍵因素。避免腫瘤抑制和逃逸、增強輸送能力和特異性成為新型CAR設計的目標。不同于傳統的藥物,CAR-T細胞因其特殊的性質如何進行監管也成為一個難點。此外CAR-T治療目前還屬于個性化治療,未來上市后的商業化階段自動化與智能化是大趨勢。隨著技術不斷進步,我們相信CAR-T治療也將逐漸走向成熟。

血液腫瘤國際市場空間預計將達150億美元: 我們按照淋巴瘤和白血病的分類,對每個亞型的市場空間進行了詳細測算,認為CAR-T治療全球范圍內最大市場在DLBCL,而國內由于人種差異白血病空間更廣闊,特別是AML在技術突破后(解決脫靶效應)有望成為最大市場。考慮到目前血液腫瘤一線化療、干細胞移植等治療方法下患者生存質量較差且復發率高,我們認為隨著CAR-T技術不斷成熟,未來有望逐步走向血液腫瘤的一線治療。此外隨著實體瘤技術的不斷突破,未來CAR-T市場空間更是有望達數百億美元級別。

盈利預測與估值: 我們認為盡管CAR-T細胞治療目前在安全性、商業化、實體瘤治療以及監管等方面仍存在較多挑戰,但憑借突出的療效CAR-T細胞治療在血液腫瘤中將具備樂觀前景。國內CFDA較大可能跟隨美國FDA步伐,將對CAR-T治療出臺更清晰完善的監管規定,國內CAR-T細胞治療上市值得期待。

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