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KEYNOTE-181研究亮相2019 ASCO-GI,PD-1單抗首次為晚期食管癌患者帶來生存獲益...

食管癌是我國重要的疾病負擔之一,新發和死亡患者占全球55%左右。目前,對于晚期食管癌治療,缺乏有效的治療手段,患者預后較差,免疫治療為晚期食管癌帶來新的希望。KEYNOTE-028研究首次證實了帕博利珠單抗治療晚期食管癌的療效和安全性。II期臨床研究KEYNOTE-180進一步確認了帕博利珠單抗三線及以上治療晚期食管癌的持續療效及可控的不良反應。美國東部時間2019年1月18日, ASCO-GI大會上公布了KEYNOTE-181研究,在更大樣本量患者中,確立了帕博利珠單抗治療晚期食管癌的地位:與標準化療相比,帕博利珠單抗單藥二線治療PD-L1陽性(CPS≥10)晚期/轉移性食管癌或食管胃結合部腺癌患者,可以顯著延長患者的總生存期。未來,免疫聯合治療的開展和療效預測標志物的探索,有望進一步改善免疫治療的療效,使得晚期食管癌長期生存成為可能。

晚期食管癌治療現狀:療效不佳,手段匱乏

來自GLOBOCAN 2018年的最新全球癌癥統計數據顯示,食管癌是全球重要的疾病負擔之一,每年新發食管癌病例57.2萬,死亡50.9萬例。其中,東亞地區是全球食管癌發病率最高的地區。2015年全國癌癥統計數據顯示,中國每年新發食管癌病例25.8萬,死亡19.3萬例,嚴重威脅我國人民的健康。我國城市人口食管癌5年生存率僅為18%,且有下降趨勢。

目前,晚期食管癌的治療仍以化療為主,然而療效有限。雖然過去10余年,靶向治療在食管癌中進行了諸多探索,但大多折戟沉沙,僅曲妥珠單抗獲批用于HER2陽性的轉移性胃/食管胃結合部癌、雷莫蘆單抗獲批用于化療失敗的晚期胃/食管胃結合部腺癌。針對食管癌的靶向治療多處于臨床研究階段。晚期食管癌的治療仍存在重重挑戰,亟需探尋有效的治療策略,改善患者的生存狀態。

新興免疫治療:為食管癌患者帶來希望

近年來,免疫治療在多個瘤種中遍地開花,取得了諸多進展,其中主要進展集中在PD-1/PD-L1抑制劑,其通過抑制腫瘤細胞上PD-L1與T細胞上PD-1結合,解除對T細胞的抑制,恢復T細胞攻擊腫瘤細胞的能力,進而實現腫瘤殺傷作用。免疫治療為晚期食管癌患者帶來了新希望。

帕博利珠單抗是最早進入臨床研發的的PD-1抑制劑,也是目前獲批適應證最廣的PD-1抑制劑。2018年,美國FDA批準帕博利珠單抗治療PD-L1陽性的復發性局部晚期或轉移性胃癌/食管胃結合部腺癌;NCCN指南推薦帕博利珠單抗用于三線治療PD-L1陽性的食管和食管胃結合部腺癌,對于微衛星高度不穩定(MSI-H)/錯配修復基因缺陷(dMMR)型患者,推薦二線治療。

2014年啟動的KEYNOTE-028研究,食管癌隊列入組了PD-L1陽性的晚期食管鱗癌或腺癌/食管胃結合部癌患者23例,給予帕博利珠單抗單藥10mg/kg治療,每2周給藥1次,這是帕博利珠單抗在食管癌治療中的首次嘗試。結果顯示,帕博利珠單抗治療的最佳總體緩解率(ORR)達30%,其中鱗癌和腺癌患者ORR分別為28%和40%;52%的患者靶病灶負荷降低;中位緩解持續時間達15個月。生存分析顯示,中位總生存期(OS)和中位無進展生存期(PFS)分別達到7個月和1.8個月。帕博利珠單抗的安全性良好,未發生預期外的不良事件。

KEYNOTE-180研究則納入了未選擇PD-L1表達的既往多線經治的(三線以以上)晚期食管鱗癌或腺癌/食管胃結合部癌患者,予以帕博利珠單抗單藥200mg治療,每3周給藥一次,治療直至2年或PD或不可耐受的不良反應停藥。主要研究終點為ORR,次要研究終點為DOR、PFS和OS。其中52%的患者為鱗癌,48%的患者為PD-L1陽性(CPS≥10)。

2018 ASCO公布的1年隨訪結果顯示,帕博利珠單抗治療的ORR達10%,鱗癌和腺癌的ORR分別為14%和5%。PD-L1陽性(CPS≥10)人群的ORR高于PD-L1陰性(CPS

基于KEYNOTE-028和KEYNOTE-180研究中帕博利珠單抗顯示的食管癌治療前景,研究者進一步開展了III期KEYNOTE-181研究,在晚期或轉移性食管鱗癌或腺癌/Siewert I型食管胃結合部腺癌患者的二線治療中,頭對頭比較帕博利珠單抗與研究者選擇的化療。該研究共入組628例患者,按1:1的比例隨機分配接受帕博利珠單抗200 mg、每3周1次連續治療2年,或研究者選擇的化療(包括紫杉醇、多西他賽或伊立替康)。其中鱗癌401例,PD-L1陽性(CPS≥10)的患者222例。主要研究終點為鱗癌患者、PD-L1陽性(CPS≥10)患者和意向性治療(ITT)人群的 OS。次要終點為PFS、OS和安全性。在本次ASCO GI大會上,Takashi Kojima教授在口頭報告專場公布了這項關鍵性研究的結果。

數據顯示,帕博利珠單抗表現出了相當顯著的療效。OS方面,在PD-L1陽性的患者中,帕博利珠單抗組顯著優于化療組,中位OS達到9.3個月,而化療組僅為6.7 個月,死亡風險降低31%,差異達到統計學意義(HR 0.69;95% CI 0.52~0.93;P=0.0074);18個月的OS率也更優,為26%,化療組為11%(圖1)。在食管鱗癌患者中,帕博利珠單抗組的OS也有臨床意義上的改善,達到8.2個月,化療組為7.1個月( HR 0.78;95% CI 0.63~0.96;P=0.0095);18個月的OS率兩組分別為23%和12%(圖2)。在ITT人群中,帕博利珠單抗組的OS較化療組雖然無統計學差異(中位OS 分別為7.1個月和7.1 個月;HR 0.89;95% CI 0.75~1.05;P=0.0560),但有臨床獲益的趨勢,18個月的OS率分別為18%和10%(圖3)。

圖1. PD-L1陽性CPS≥患者的總生存(OS) Kaplan–Meier曲線

圖2. 食管鱗癌(SCC)患者的總生存期(OS) Kaplan–Meier曲線

圖3. 意向性治療(ITT)人群的總生存期(OS) Kaplan–Meier曲線

ORR方面,帕博利珠單抗組也顯著優于化療組。在PD-L1陽性的患者中,帕博利珠單抗組與化療組的ORR分別為21.5%和6.1%(P=0.006);食管鱗癌患者中,兩組分別為16.7%和7.4%( P=0.0022);在ITT人群中,兩組分別為13.1%和6.7%(P=0.0037)(圖4)。PD-L1陽性的患者中位持續緩解時間(DOR)帕博利珠單抗組顯著長于化療組(9.3個月和7.7個月,圖4),但是在食管鱗癌和ITT人群中,帕博利珠單抗組中位DOR短于化療組,但考慮到化療組緩解人數較少,DOR的差異需在之后的研究進一步確認。

圖4. PD-L1陽性CPS≥10患者、食管鱗癌(SCC)患者與意向性治療人群的緩解率和持續緩解時間

安全性方面,帕博利珠單抗組相比于化療組,任意級別(64% vs 86%)或 3~5級不良事件 (18% vs 41%) 的發生率更低。帕博利珠單抗組與之前的研究相比,未發現新的不良事件。

KEYNOTE-181研究達到了主要的OS研究終點,這是PD-1單抗首次在食管癌免疫治療中證實生存獲益,驗證了帕博利珠單抗在PD-L1陽性晚期食管癌患者中的療效,且安全性良好,支持該藥做為PD-L1陽性轉移性食管癌的新的二線標準治療。

食管癌免疫治療的未來:探索聯合治療與生物標志物

免疫治療在晚期食管癌患者中取得了有前景的研究進展,開啟了晚期食管癌免疫治療新時代。如何進一步提高免疫治療的療效、為患者帶來更大獲益是研究者們進一步思考的問題。免疫治療與其他治療手段如化療、靶向治療、放療、免疫與免疫聯合,以及尋找免疫治療有效的生物標志物是未來的研究方向。

目前已有多項免疫治療聯合其他治療用于晚期食管癌的研究正在進行中,如評價帕博利珠單抗聯合化療一線治療的KEYNOTE-590,帕博利珠單抗聯合放療的I期研究NCT02642809以及II期研究NCT02830594,帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗或西妥昔單抗的研究,納武利尤單抗聯合伊匹單抗的研究,結果值得期待。而有關生物標志物的研究顯示,除PD-L1之外,MSI和腫瘤突變負荷可能是有前景的療效預測標志物,但尚需臨床數據的進一步證實,新的標志物組合亦有待進一步探尋。

轉自“腫瘤資訊”

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