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賽諾菲1型糖尿病新藥Zynquista遭遇“糖尿病酮癥酸中毒”劫難

法國制藥巨頭賽諾菲(Sanofi)與合作伙伴Lexicon制藥公司近日宣布,美國食品和藥物管理局(FDA)內分泌和代謝藥物委員會(EMDAC)已于本月17號召開會議,對賽諾菲所提交的SGLT-1/SGLT-2雙效抑制劑類降糖藥Zynquista(sotagliflozin,索格列凈)治療1型糖尿病(T1D)成人患者的新藥申請(NDA)進行了審查。

會議投票結果顯示,在Zynquista總體受益是否超過風險方面,該委員會給出了8票贊成、8票反對的意見。該委員會的主要關注點是Zynquista的安全性,尤其是糖尿病酮癥酸中毒(DKA)風險,這是一種在嚴重情況下可能導致腎損害、呼吸衰竭和死亡的副作用。然而,不論投票結果如何,考慮到DKA風險,幾乎所有專家小組成員都同意Zynquista僅適用于需要特別注意的一小部分T1D患者。

支持批準Zynquista的部分小組成員投贊成票的前提是FDA會要求風險評估和緩解策略(REMS)來管理DKA,而其他成員只支持批準NDA所包括的2種劑量中的較低劑量。

Zynquista提議的用藥方案是在每天的第一頓飯前服用200mg劑量,如果藥物可以耐受,但不能達到血糖控制,則可以選擇將劑量加倍至400mg。不過根據臨床數據,2種劑量水平均與DKA相關。

雖然EMDAC的投票結果對FDA沒有約束力,但該機構在做出審查決定時會考慮EMDAC的建議,并預計在2019年3月22日作出審查決定。目前,Zynquista也正在接受歐洲藥品管理局(EMA)的審查,預計將在2019年上半年作出審查決定。

Zynquista的DKA風險有多高?

在本周二發布的一份簡報文件中,FDA內部審查人員承認,在II型糖尿病(T2D)患者中使用SGLT2抑制劑治療已觀察到DKA風險,而且該類藥物中現有已批準的藥物均帶有警告標簽,以突出DKA風險。雖然所有T1D可能在某種程度上都存在DKA風險,但在賽諾菲開展的3項III期臨床研究中,與安慰劑相比,Zynquista將這種風險增加了8倍多。另外,盡管努力將DKA降至最低,但這種不平衡現象仍然存在,表明Zynquista的DKA副作用可能是“不可預測的”。

賽諾菲全球副總裁兼糖尿病醫學事務主管Rachele Berria博士表示,“我們相信Zynquista對僅使用胰島素療法但缺乏足夠血糖控制的T1D患者的總體受益風險狀況。我們將在審查過程中繼續與FDA合作,希望能為患者帶來一種新的治療方法,幫助T1D患者控制血糖,并解決胰島素治療的一些挑戰。”

Lexicon執行副總裁兼首席醫療官Pablo Lapuerta博士表示,“在臨床試驗中,當與胰島素治療結合使用時,Zynquista能顯著改善血糖控制,而不會增加低血糖。這些結果單靠胰島素是無法實現的。DKA是T1D的一個固有風險,與單獨使用胰島素相比,Zynquista治療的DKA風險增加。我們相信,通過恰當的教育和監測,這一問題可以得到解決。”

值得一提的是,在小組會議之后,Lexicon公司股價暴跌近三分之一,這表明投資者對Zynquista贏得FDA批準的信心明顯不足,而賽諾菲股價也小幅下跌。有分析人士認為,FDA可能會在防范DKA措施方面要求更多的數據,這將會推遲該藥的監管時間表。

Zynquista:賽諾菲重建糖尿病專營權的關鍵產品之一

sotagliflozin分子結構式(圖片來源:chemblink)

Zynquista的活性藥物成分為sotagliflozin,這是一種鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-1和鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2(SGLT-1/SGLT-2)雙效抑制劑;其中,SGLT-1主要負責胃腸道中葡萄糖的吸收,SGLT-2主要負責能腎臟的葡萄糖重吸收。該藥由Lexicon制藥公司研制,賽諾菲于2015年11月與Lexicon達成17億美元(包括3億預付款和14億里程碑款)授權協議,獲得了該藥的全球獨家權利(日本除外)。除了開發用于T1D之外,sotagliflozin治療T2D已處于III期臨床。

賽諾菲表示,Zynquista有潛力成為美國市場獲批治療T1D的首個口服降糖藥(OAD),該藥結合胰島素療法將有效改善成人患者的血糖控制。該公司對Zynquista的期望也很高,預計將成為一款重磅產品,年銷售峰值超過10億美元。

Zynquista也是賽諾菲在重磅胰島素產品來得時失去專利保護之后重建其糖尿病專營權的計劃中的一個關鍵產品。在2014年,來得時的全球銷售額高達85億美元,而在2017年的銷售額已下滑至45億美元。

目前,針對SGLT-2的抑制劑類降糖藥已經上市,在治療T2D方面獲得了巨大成功。與只針對靶點SGLT-2的抑制劑相比,雙靶點的Zynquista具有更多的優勢,該藥不僅對T1D有效,而且也有研究顯示該藥對腎功能受損的T2D患者也同樣有效。

Zynquista NDA的提交,是基于inTandem臨床項目的數據,該項目包含3個III期臨床研究,共入組了大約3000例血糖水平控制不佳的T1D成人患者,評估了Zynquista的療效和安全性。結果顯示,這3個研究均達到了主要終點。除了降血糖療效,Zynquista還表現出了降低收縮壓和舒張壓和減輕體重的效果。

值得一提的,賽諾菲并非涉足SGLT抑制劑治療T1D領域的唯一玩家。2018年3月初,EMA也受理了來自阿斯利康降糖藥Farxiga(安達唐,通用名:dapagliflozin,達格列凈)的上市許可變更申請(MAV),該藥是一種選擇性SGLT2抑制劑,目前已獲批用于T2D的治療。此次MAV尋求批準Farxiga作為胰島素療法的一種口服補充療法,用于接受胰島素療法但血糖水平控制不佳的T1D成人患者,改善其血糖控制。如果獲批,Farxiga有望成為歐洲批準治療T1D的首個選擇性SGLT-2抑制劑。(新浪醫藥編譯/newborn)

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