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學術薈萃丨江洪:自主神經再平衡與室性心律失常

室性心律失常(Ventricular?arrhythmias,?VA)仍是目前心血管疾病死亡和猝死的重要原因之一。目前臨床上治療VA常采用藥物治療和射頻消融,對于高風險患者可安裝植入式心臟復律除顫器(Implantable?cardioverter?defibrillator,ICD)以防猝死。但藥物治療和射頻消融具有某些禁忌癥、部分患者難以耐受等不足。ICD雖能有效預防猝死,但不針對心律失常發生的機制,并且存在價格昂貴、使用壽命有限、患者心理緊張恐懼進而導致頻繁放電等缺點。自主神經在VA的觸發和維持具有重要的作用,大部分VA的發生與交感神經過度激活和副交感神經活性減弱有關。降低交感神經活性如左心交感神經切除術(Left?cardiac?sympathetic?denervation,LCSD)、去腎交感神經(Renal?sympathetic?denervation,RDN)、消融Marshall韌帶(The?ligament?of?Marshall);增強副交感神經活性如電刺激迷走神經(Vagus?nerve?stimulation.VNS)、脊髓神經刺激(Spinal?cord?stimulation?,SCS)、自主神經節叢刺激(Ganglionated?plexi?stimulation,GPS)和頸動脈竇刺激(Carotid?baroreceptor?stimulation,CBS)可協調自主神經功能從而降低VA發生。筆者就自主神經再平衡與VA的關系研究進展進行綜述。

1.交感神經與室性心律失常

1.1交感神經過度激活促進室性心律失常

交感神經系統和副交感神經系統同時支配心臟。支配心臟的交感神經節前纖維位于脊髓第1~5胸段的中間外側柱,節后神經元位于星狀神經節或頸交感神經節內。節后神經元的軸突與來自迷走神經的副交感神經節后纖維一起構成心臟神經叢(Ganglionated?plexi,GP),再發出分支進入心臟。交感神經急慢性激活可使神經末梢釋放的神經遞質增加,繼而改變相應的離子通道,誘發早后除極和遲后除極化、縮短心室動作電位和有效不應期(Effective?refractory?period,ERP)、降低心室顫動(簡稱室顫)閾值、增加心肌自律性,誘發VA。交感過度激活可能與交感神經分布和功能失衡有關。

器質性心臟病大多存在自主神經分布異常,如心肌梗死(簡稱心梗)后梗死區交感神經損傷,出現失交感神經支配;而梗死周邊區交感神經再生,使得該區域出現高神經支配。交感神經支配不均衡可導致釋放的神經遞質不均衡,從而增加跨室壁復極離散度和心電異質性。與此同時,損傷的心肌導致的電重構和結構重構也可觸發VA。此外,交感神經激活還可降低冠狀動脈粥樣斑塊的穩定性和促進冠脈內血栓形成加重心肌缺血,進一步增加VA的易感性。

1.2降低交感神經活性的方式

1.2.1左心交感神經切除術

LCSD為切除左側星狀神經下半部(避免Horner綜合征的發生)與左胸第1~5交感神經節,是一種節前神經纖維的切除術,一旦施行神經就不能再生。LCSD可在不影響心肌收縮力和心率的前提下,抑制去甲腎上腺素的釋放并提高室顫閾值。已有多項大型、多中心臨床研究表明LCSD可明顯減輕長QT綜合征(Long?QT?syndrome,LQTS)和兒茶酚胺敏感性多形性室性心動過速(Catecholaminergic?polymorphic?ventricular?tachycardia,CPVT)的心臟事件發生。2013年治療心律失常綜合征管理共識指出:LQTS高危患者(拒絕植入ICD治療或有禁忌癥者、β-受體阻滯劑無效或有禁忌癥者),LSCD為Ⅰ類指針;β-受體阻滯劑無效或有禁忌癥的CPVT患者,LSCD為Ⅱb類指針。此外,LSCD對器質性心臟病所致的VA也有效。Coleman等回顧了2005~2011年間為控制惡性VA和室顫而進行LSCD的91例患者,結果表明LCSD可顯著降低肥厚性心肌病、缺血性心肌病、左心室致密化不全等器質性心臟病的心臟事件發生。

近幾年興起的電視胸腔鏡手術施行LSCD較傳統術式具有縮短住院時間、降低圍手術期并發癥、減少胸腔引流時間等優點。此外,LCSD與ICD聯用可減輕ICD放電次數,提高生活質量。然LSCD具有Horner綜合征、氣胸、面部不對稱性出汗、難治性心律失常等并發癥。最近有研究報道雙側去心交感神經與LCSD相比,前者降低交感神經“電風暴”和ICD放電次數的療效更為明顯。但該研究只是小樣本,且僅納入了缺血性心肌病患者,此研究結果還有待進一步證實。

1.2.2?腎交感神經消融術

近幾年,腎交感神經消融(renal?sympathetic?denervation,RDN)已發展為一種微創的方法治療高血壓、心力衰竭、心律失常、代謝性疾病等疾病。RDN通過射頻消融腎動脈外膜,損傷腎交感神經,以達到去神經支配的目的。盡管Symplicity?HTN-3研究未達到預期效果,但RDN可能對心律失常的治療有積極作用。Ukena等首次報道了RDN治療2例ICD術后出現藥物和射頻消融治療均無效的“電風暴”患者,結果示RDN術后2名患者室速的發生明顯減少。此后,多項臨床研究均證實RDN可作為交感“電風暴”的輔助治療。Linz等在缺血再灌注動物模型中發現RDN組與假手術組相比,前者可顯著降低室性早搏(160±15/10min?VS?422±36/10min和室顫(1/7?VS?6/7)的發生。在最近的一項較大樣本的臨床研究顯示,雖然RDN對患者總生存率無影響,但RDN與射頻消融聯合治療比單一射頻消融更顯著降低VA的發生和ICD放電,且RDN作為難治性VA的輔助治療具有安全性。以上研究表明RDN可能是治療VA的新方法,但具體機制尚不明確,可能與降低全身去甲腎上腺素的溢出、維持心電穩定、抑制血管炎癥和心室結構重構等有關。

RDN也有相應的并發癥如腎動脈狹窄、假性動脈瘤、股動脈穿刺部位血腫等。RDN是否可廣泛用于臨床治療VA,尚需更多大型、多中心的臨床研究。目前正在進行的兩項大型臨床隨機實驗(NCT01858194和NCT02071511)可能會為我們提供更有意義的證據。

1.2.3消融Marshall韌帶

LOM由胚胎期左主靜脈及相關結構退化后形成的一束包含脂肪組織、血管、神經束等的心外膜退化結構。LOM可分為三段:近段靠近冠狀靜脈竇,富含迷走神經;中段位于冠狀靜脈竇和上肺靜脈之間;遠段靠近上肺靜脈,富含交感神經。有研究表明刺激LOM遠段主要誘發VA,刺激LOM近段主要誘發房性心律失常。本課題組前期研究發現消融LOM遠段可減弱LSG刺激血壓升高及心室ERP縮短的作用,并能減輕注射CsCl聯合LSG刺激引起的室性心律失常的產生,因此我們推測LOM遠段可能是LSG與心室之間的交感神經通路。消融LOM遠段可能成為未來治療VA的新策略,但尚需更多的基礎和臨床研究。

2.副交感神經與室性心律失常

2.1增強副交感神經活性抗室性心律失常

支配心臟的副交感神經的節前纖維行走于迷走神經干中,于心臟表面換元后發出節后纖維,終止于心外膜GP。大部分副交感神經纖維支配心房、竇房結和房室結,部分發出分支支配心室壁。與交感神經激活不同,副交感神經激活通過釋放乙酰膽堿并作用于心肌細胞膜上的毒蕈堿受體(M受體)縮短心房ERP,增加心房的易顫性,但可延長心室動作電位時程和ERP,起到保護心室的作用。不同強度VNS對心房顫動(簡稱房顫)的發生具有不同的影響(高強度VNS可促進房顫的發生,中強度VNS對房顫無明顯影響,而低強度VNS可抑制房顫的發生),而高、中、低強度VNS均可減輕VA的發生。

迷走神經激活抗VA的具體機制目前尚不明確,目前認為心率減慢可能發揮著重要作用。緩慢的心率可降低心室動作電位的回復曲線斜率、心肌缺血時的耗氧量、增高室顫閾值,但這不是唯一的機制。迷走神經不僅可介導M受體調節心率和心室不應期,還可介導神經元型NO合酶,增加NO的釋放進而影響心室動作電位回復性質,延長心室電交替,提高室顫閾值,降低VA的發生。有學者認為迷走神經所產生的以上效應依賴于交感神經活性和腎上腺素能活性的異常增高,迷走神經激活可拮抗交感神經和腎上腺素能對心室的作用。另外,迷走神經刺激還可通過抑制缺血時炎癥反應,促進損傷心肌細胞的修復;抑制心肌缺血時縫隙連接蛋白43的表達下降,改善心電的穩定性;抑制線粒體轉換孔的開放,抗細胞凋亡等機制保護心室。

2.2增加迷走神經活性方式

2.2.1電刺激迷走神經

VNS是80年代發展起來的治療難治性癲癇和抑郁癥,近年來其對心血管疾病的影響受到了廣泛關注。早在150多年前,Einbrodt等在動物實驗中首次闡述了頸部VNS可提高室顫閾值。隨后基礎研究表明VNS可降低麻醉狀態下犬心梗后或缺血再灌注后VA的發生,尤其是室速和室顫。為排除麻藥的影響,Schwartz等發現VNS同樣可抑制意識清醒的犬急性心梗后室顫的發生。然最近一項大型臨床研究顯示頸部VNS雖可提高心衰患者生活質量和NYHA分級,但對心功能和心臟重構無顯著影響,這可能與頸部迷走神經包含豐富的交感神經纖維。頸部VNS增強迷走神經活性的同時也可增強交感神經活性,而后者又可加重心血管疾病的發生發展,因此越來越多的學者開始關注耳屏迷走神經刺激。耳屏迷走神經主要分布于耳甲艇和外耳道周圍的耳甲腔,是迷走神經唯一的外周皮下分支。低強度耳屏迷走神經刺激(Low-level?tragus?stimulation,LL-TS)是一種新型、無創的迷走神經調控方法。Yu等首次提出LL-TS可逆轉和抑制快速心房起搏引發的急性電重構和房顫的發生,這可能與減輕心房組織中連接蛋白Cx40和Cx43的減少有關。此外在慢性心梗模型中發現LL-TS可通過降低血漿非特異性炎性標志物如C-反應蛋白的濃度,減輕轉化生長因子-β1、基質金屬蛋白酶9等因子的表達進而減輕心梗后心肌纖維化和左室重塑、改善心功能,這一研究提示LL-TS可改善心梗后VA發生的基質。目前LL-TS對VA、心室電生理性質及心梗后自主神經重構正在研究中。LL-TS這種新型的非侵入迷走神經刺激有望成為治療心血管疾病的新方向。

2.2.2?脊髓神經刺激

脊髓神經刺激器是一個可植入于皮下的電子裝置,最早用于慢性疼痛和頑固性心絞痛的治療。將刺激電極放置在上胸段水平(T1~T4),脈沖發放裝置植入脊髓腰段區,通過電脈沖刺激脊髓神經,以減輕患者的疼痛。近幾年研究表明SCS還可用于治療房顫、室性心律失常、心衰等疾病。Issatal等在急性心梗后心衰動物模型中予以SCS,結果顯示SCS可使室速和室顫的發生率由59%降至23%。在慢性實驗中,Lopshire等觀察了28只犬心梗后超過10周來評估SCS的遠期效應,結果發現SCS較β受體阻滯劑更有效地降低心梗后室速的觸發。另外,在最近一項納入2名植入ICD后頻發室速和室顫患者的研究中發現持續2周SCS可明顯降低室速和室顫的誘發。以上研究表明SCS可降低VA的發生,可能與SCS可降低交感神經張力和引發迷走性反應(降低心率,延長房室傳導時間和心室ERP)有關。SCS是否可廣泛用于治療心血管疾病尚需更多的臨床研究。一項多中心、前瞻性為測定SCS治療慢性心衰可行性的臨床試驗(DEFEAT-HF)正在進行中,這一研究可能會為SCS用于治療心律失常提供相應的理論基礎。

2.2.3?心臟自主神經叢刺激和頸動脈竇刺激

此外增強迷走神經活性的方式還有GPS、CBS。在正常心臟,GPS可延長心室ERP,降低心室動作電位恢復曲線的斜率并延遲動作電位電交替。基礎研究發現GPS不僅可降低急性心梗后VA的發生,還可通過增加心率變異性、減輕細胞連接蛋白43的降低而抑制缺血再灌注后VA的誘發。以上研究提示通過靜脈穿刺放置電極(類似起搏器植入術)經心內膜途徑行GPS可能在成為未來治療缺血性VA另一可選的策略。

頸動脈壓力感受器是位于頸動脈竇上的機械性感受器,能感知血管壁的牽拉。頸動脈壓力感受器激活后迷走神經活性增加,交感神經活性降低。YU等首次提出,在正常犬CBS可延長心室ERP,降低回復曲線斜率的最大值;在急性心梗犬,CBS可抑制VA的發生。高強度CBS可引起血壓降低、心率減慢,而這一效應有一定的致心律失常的作用,低強度CBS(Low-level?carotid?baroreceptor?stimulation,LL-CBS)可克服這一缺點。研究表明CBS可改善急性心梗后自主神經失衡,減少VA事件,且對血壓、心率無明顯影響。以上研究提示LL-CBS是器質性心臟病后自主神經再平衡的有效方法,可能成為VA有效的治療方法之一。

VA的發生與遺傳、電解質紊亂、結構性心臟病等多種因素有關,自主神經失衡是其重要的機制之一。干預自主神經治療心律失常是近些年來研究的熱點。降低交感神經活性和增加副交感神經活性具有保護心室和抗VA的作用。LSCD用與預防器質性心臟病VA已得到臨床研究證實,但由于該技術較復雜、并發癥較多,未在我國推廣;RSD較LSCD具有操作簡單、安全等優勢,但也存在如腎動脈狹窄、假性動脈瘤等不良反應,且目前尚不清晰有效的消融參數(功率、溫度、消融時間、阻抗和消融的數目)及缺乏有效的指標以確定消融的終點。目前已明確消融LOM可用于治療房顫,但是否既有抗VA的作用尚需更多的研究。消融VNS、LL-TS、SCS、GPS和CBS均可調控心梗后自主神經失衡、具有保護心室的作用,其中LL-TS是一種無創而且安全的途徑,具有較好的臨床應用前景。然部分VA(Brugada綜合征、J波綜合征)的發生與迷走神經活性增強有關,因此干預自主神經治療VA時首先與明確VA與自主神經的關系。

作者:劉珊 魯志兵 江洪

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