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細思極恐!只知道大部分腫瘤細胞都具有p53突變,但沒想到...

腫瘤通過遺傳改變和表觀遺傳變化不斷進化,不斷篩選出那些最適合增殖、生長、轉移的具有挑戰性的條件重編程細胞。而TP53的突變,就是一個人類腫瘤中極其常見的類型。

可是為什么大部分腫瘤都具有p53突變?

每件事情的發生都是有它注定的原因,腫瘤細胞要突變p53也一定不例外。

2018年12月底,在《Cell Death & Differentiation》上發表了一篇綜述,題目為Mutant p53 as a guardian of the cancer cell。文章提出了一個震撼的觀點:癌細胞是需要p53突變的!突變后的p53蛋白能夠感知細胞內外在的應激改變,如過度增殖相關的DNA損傷,氧化和蛋白毒性、營養物質波動、抗腫瘤免疫反應等,并幫助協調那些可以讓腫瘤進展的適應性反應。本文就跟大家詳細解讀。

TP53突變的后果

人類腫瘤中最常見的突變基因是TP53,編碼p53蛋白。TP53突變與許多散發性癌癥的不良預后相關。李-佛美尼綜合癥是一種自體顯性遺傳病,是一種罕見的家族性癌癥,包括乳腺癌、骨癌、惡性肉瘤等,就是由于種系TP53突變引起的。

TP53本是一個抑癌基因,但是其突變后,產生的突變型p53蛋白便喪失了野生型p53的抑癌功能。然而,與大多數其他腫瘤抑制基因不同,大多數TP53突變是錯義的,所謂錯義突變就是編碼正確氨基酸的密碼子經堿基替換以后,變成編碼另一種氨基酸的密碼子,從而使多肽鏈的氨基酸種類和序列發生改變,而在p53中,其蛋白質的DNA結合域內被產生的單個殘基所取代了。 p53錯義突變蛋白(以下稱為“mutp53”)喪失了激活經典p53靶基因的能力,并且一些突變體還會對野生型p53發揮反式顯性抑制作用。可以說,突變的p53不僅不能抑癌,還反過來抑制細胞的衰老和凋亡,從而剝奪細胞內在的抑瘤反應,幫助癌癥的發展。所以說,癌細胞似乎通過僅保留p53蛋白的突變形式而獲得選擇性優勢。

mutp53作為癌細胞應激傳感器

與野生型p53相似,mutp53蛋白本質上不穩定,這是由于蛋白酶體E3泛素連接酶MDM2和CHIP可以介導其降解。然而,在腫瘤組織中,mutp53卻可以與熱休克蛋白(Hsp)伴侶(包括Hsp90,Hsp70和Hsp40 / DNAJA1)相互作用,來抑制泛素連接酶,從而促進mutp53的穩定。比如,在乳腺癌細胞中,mutp53可以與SREBP一起誘導甲羥戊酸途徑,從而產生M5P(甲羥戊酸-5-磷酸)來促進mutp53與Hsp40 / DNAJA1相互作用,以及產生GGPP(香葉基香葉基焦磷酸鹽)來刺激RhoA活化和癌細胞的機制響應。

體內除了泛素-蛋白酶體途徑來外,mutp53這種不良產物照理說還可以在葡萄糖剝奪時被自噬介導的蛋白水解降解,然而在乳腺癌模型中,mutp53被證明可以抵消自噬過程。

突變體p53誘導的應激適應過程,幫助其在癌細胞中的積累。

mutp53重啟癌細胞代謝

因為腫瘤細胞的不斷增殖,一般的細胞代謝已經無法滿足癌細胞的需求,所以代謝重編程成為了癌癥的標志,以滿足腫瘤細胞對生長和增殖的生物合成需求。毫無疑問,細胞代謝受多種致癌條件的影響,包括mutp53的表達。

由于腫瘤細胞的快速增殖,需要大量消耗葡萄糖,在各種人類癌細胞系和mutp53敲入小鼠中都發現,mutp53可通過RhoA-ROCK軸刺激葡萄糖轉運蛋白GLUT1,來增加細胞內葡萄糖水平,解除葡萄糖剝奪的困擾。mutp53還可通過直接抑制AMPK來誘導有氧糖酵解。

除了糖代謝以外,許多實體瘤也會經歷脂質代謝的改變,以提供膜脂質和支持信號通路,促進增殖和存活,EMT和遠端轉移。前面提到的,mutp53與SREBPs的協同相互作用,主要的脂肪酸調節劑和膽固醇生物合成,導致甲羥戊酸途徑(MVP)的轉錄誘導。 而MVP可以產生合成膜和脂筏所需的甾醇和類異戊二烯。總的兒來說, mutp53賦予了癌細胞代謝可塑性,從而有利于它們適應代謝應激并增加其轉移潛力。

mutp53助力在氧化和基因毒性下存活

由于遺傳,代謝和微環境改變,在轉化過程中經常遇到高水平的氧化應激,并且防止由ROS積累引起的過度損傷對于癌癥細胞保護是必需的。轉錄因子NRF2是控制內源性抗氧化系統關鍵組分的核心。最近,研究證明mutp53與NRF2相互作用,有助于選擇性激活或抑制其轉錄程序的特定成分,從而使癌細胞能夠應對高水平的細胞內ROS。mutp53改變NRF2的靶基因后,可以導致乳腺癌的不良預后。

由于氧化應激,DNA超復制和端粒縮短,腫瘤細胞經受持續的DNA損傷,導致DNA損傷反應(DDR)的慢性激活,這是一種腫瘤抑制屏障,可通過衰老或凋亡消除早期癌細胞。然而mutp53的存在,一方面可以干擾DDR,另一方面可以激活多聚ADP核糖多聚酶1(PARP1)的活性開啟同源重組,修復DNA損傷。正是抓住了這一點,腫瘤藥物PARP抑制劑誕生。這是專門阻斷癌細胞DNA修復的一種全新機制的藥物,通過阻斷癌細胞進行DNA修復而起到殺死癌細胞的目的。

mutp53促進對蛋白毒性的適應

在腫瘤細胞中,由于蛋白質合成增強和基因突變的結果,會產生一定的蛋白質毒性,這為增殖癌細胞的蛋白質折疊和降解機制加劇了負擔。因此,癌細胞必須形成有利于蛋白質應激適應的機制,并限制由未折疊蛋白質積累所引發的凋亡。 各種實驗證據都表明mutp53在該過程中起作用。

突變型p53通過多種機制促進對蛋白毒性應激的適應

比如,在胰腺癌細胞系中,mutp53與Sp1協同誘導ENTPD5的表達,ENTPD5是一種參與N-糖基化分泌和膜蛋白質量控制的酶,可增強生長因子和生長因子受體的產生。

mutp53幫助建立腫瘤微環境

因為大多數腫瘤都是面臨著周圍環境的強烈選擇壓力的,只有保證了合適的微環境才能讓癌細胞持續生長。越來越多的證據表明,mutp53可以重塑腫瘤微環境,增強癌細胞對惡劣細胞外條件的適應性。

首先,mutp53可以刺激腫瘤新血管生成。如果將mutp53過表達,可誘導小鼠成纖維細胞中的VEGF。骨髓基質細胞中mutp53的表達增加了VEGF的產生和分泌,來支持白血病細胞的生長。其次,mutp53可以幫助癌細胞調控多種促進腫瘤生長和再生分子的分泌,從而重塑局部微環境來促進侵襲和遠端轉移。例如,α-1抗胰蛋白酶(A1AT),就被證明是mutp53在體外和體內驅動肺癌侵襲的關鍵效應物,并且與表達mutp53的肺腺癌患者的不良預后相關。再者,mutp53還可以積極地重塑癌細胞分泌的細胞因子和趨化因子,如CXCL5,CXCL8和CXCL12等,來產生炎癥來對抗免疫細胞的存在。

未來展望

顯然,TP53錯義突變的多樣性會產生明顯的功能性后果,因此腫瘤的脆弱性可能會因特異性TP53突變以及腫瘤類型而有所不同。所以,利用合成致死的原理可以擊中帶有TP53錯義突變的腫瘤。

靶向mutp53的治療機會及其在癌細胞中協調穩態機制的示意圖

然而,關于p53異構體的多樣性如何反映mutp53的致癌活性,仍然是未知的。預計多突變、多組學方法可以更清晰地了解mutp53對癌癥保護活性的范圍,以及它們在不同mutp53變異體和不同腫瘤環境中的分布情況,未來可以著重 將“核心”mutp53活性確定為理想的治療靶點。

參考文獻

Mutant p53 as a guardian of the cancer cell.  Cell Death & Differentiation. https://doi.org/10.1038/s41418-018-0246-9

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