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Bai Lab時訊:Th17細胞調控原發性膽管炎患者骨丟失

Publication date:2019 Jan 11

Resource:journal of hepatology

Impact factor:14.9

Abstract:

Primary Sclerosing Cholangitis 原發性硬化性膽管炎(PSC)是一種未知的進展性膽管疾病,并發的骨質疏松性骨折是導致患者發病率和生活質量下降的主要原因。一般認為骨質疏松是鈣穩態受損和吸收不良的結果,但是PSC相關骨質疏松癥的細胞和分子原因尚不清楚。作者通過射線測定PSC患者骨密度、測量肝和骨代謝的標志物、評估肝硬度、統計患者Th17細胞的百分數及構建Abcb4和IL-17的小鼠等一系列實驗說明,PSC中易發骨折與鈣穩態無關, Th17細胞百分比增加與骨吸收能力有關。IL-17的阻斷可能抑制PSC患者的骨丟失。

Results:

1:PSC病人骨丟失與骨吸收能力增強有關

統計患者血液中指標如上圖所示:A說明骨穩態相關指數無差異;但是血清膽紅素含量與X射線評分呈負相關(圖B);骨形成指標無差異,但是PSC患者骨吸收指標與X射線評分呈負相關(圖C)。說明與健康人群相比,PSC患者的骨量減少。

2:PSC患者骨丟失與Th17 細胞百分比增加相關

免疫細胞與骨穩態相關,作者并未發現粒細胞、單核細胞和淋巴細胞的變化(圖A)。文獻報道Th17細胞在一些病理條件下與骨丟失相關,作者用PMA/ionomycin體外刺激PSC患者的外周單個核細胞。結果顯示,Th17細胞百分比增加與PSC病人的Z評分(圖B),病人的Tb.BMD、Ct.Th和Tb.Th均呈負相關(圖C),而與骨吸收的標志物Dpd呈正相關(圖D)。說明與健康人群相比,PSC群體的骨丟失或許與TH17細胞群體的變化相關。

3:減少IL-17可以抑制Abcb4缺陷小鼠的骨丟失

Abcb4缺陷小鼠可引起為肝臟炎癥,纖維化和由毒性膽汁酸積聚引起的硬化性膽管炎等特征,用于構建PSC小鼠模型。股骨的CT結果顯示,與野生型小鼠相比Abcb4小鼠Th17細胞含量顯著升高(圖A);與Abcb4-/-小鼠相比Abcb4-/- IL-17-/-小鼠的骨量顯著增加。

4:Abcb4缺陷小鼠的骨丟失是由骨吸收能力增強引起的

為了確定Abcb4-/-小鼠骨質減少的根本原因,作者接下來對成骨細胞能力進行評估。與Abcb4-/-小鼠相比,Abcb4-/- IL-17-/-小鼠的成骨細胞數目及成骨能力并無差異(圖C、D),但是Trap染色陽性細胞數目卻顯著降低(圖E)。說明Abcb4-/-小鼠骨質減少是由破骨細胞功能紊亂導致的。

5:中和IL-17可以逆轉Abcb4缺陷小鼠的骨丟失

既然Abcb4-/-小鼠骨質減少與TH17細胞群體的變化相關,作者推測阻斷體內IL-17的含量能否抑制這種效應。因此,作者對Abcb4-/-小鼠給予IL-17a中和抗體處理。處理4周后,與Abcb4-/-相比,給予IL-17a處理的小鼠的骨量顯著增加(圖A、B),同時檢測出破骨細胞功能降低(圖C)。提示中和PSC病人的IL-17含量水平,可以增加患者的骨量,降低骨折風險。

總結:

PSC患者群體或者Abcb4缺陷小鼠的骨丟失是由于骨吸收功能增強引起的,而這種病癥是由于患者Th17細胞群體百分比增加,導致體內IL-17含量升高導致的。對于患者群體,中和體內IL-17含量,可以增加患者骨含量,降低骨折風險。

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