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Nature子刊:蛋白質組學分析揭示癌癥外泌體抑制抗腫瘤免疫反應

在大多數腫瘤類型中都發現了B細胞相關的自身免疫應答,并且通過腫瘤相關抗原(tumor-associated antigens, TAAs)的自身抗體得到了證明。自身抗體的產生可能先于疾病癥狀,持續數月或數年。因此,循環中腫瘤相關自身抗體的檢測或是癌癥早期檢測的可行方法。TAAs被免疫系統識別從而引發體液反應的過程沒有得到很好地闡明。TAAs不僅包括攜帶突變的蛋白質,也包括結構上沒有可辨別的改變的蛋白質。改變的定位或翻譯后修飾也會引起自身抗體的產生。體液免疫應答在癌癥中的功能意義尚不清楚,其改變腫瘤的發展或進展的證據仍不清晰。

外泌體是30-150 nm直徑的細胞外囊泡(EVs),由特定的內體生物發生途徑產生。外泌體具有多樣化的分子組成,包括源自其起源細胞的蛋白質、RNA和DNA,并且可以防止在循環中被降解。EVs已成為細胞間通訊的媒介和潛在生物標志物。外泌體也在免疫反應中起重要作用。含有TAAs的腫瘤來源的外泌體可以將MHC-肽復合物以及整個抗原轉移到樹突細胞(DC)中,以加工和交叉呈遞給腫瘤特異性T淋巴細胞。還有證據表明,腫瘤來源的外泌體可能對適應性和先天性抗腫瘤反應產生抑制作用。

通過對血漿來源的循環抗原-抗體復合物以及癌細胞系和血漿來源的外泌體的全面蛋白質組學分析,來自美國MD Anderson癌癥中心的Samir M. Hanash教授團隊研究了腫瘤相關外泌體對胰腺癌中自身抗體庫的貢獻。該研究發表在最新的Nature Communications雜志上,證明了腫瘤來源的外泌體與血漿中的循環免疫球蛋白結合,特別是腫瘤外泌體的膜表面具有作為自身抗體靶標的大量TAAs庫。該研究提供了外泌體作為誘餌功能的證據,其減弱針對腫瘤細胞的補體介導的細胞毒性。

具體來說,該研究使用來自胰腺導管腺癌(PDAC)患者血漿的免疫球蛋白結合蛋白的深入蛋白質組學分析來研究與PDAC中的體液免疫應答相關的抗原庫,并鑒定與外泌體標志蛋白一起誘導抗體應答的腫瘤抗原。PDAC細胞衍生的外泌體的分析揭示了它們的蛋白質成分與PDAC血漿中的免疫球蛋白結合蛋白的顯著重疊,并且與健康對照相比,在PDAC細胞衍生的外泌體和患者血漿之間觀察到顯著的自身抗體反應性。重要的是,PDAC衍生的外泌體誘導PDAC血清介導的對癌細胞的補體依賴性細胞毒性的劑量依賴性抑制。總之,該研究提供了外泌體呈遞大量腫瘤抗原的證據,外泌體腫瘤抗原誘導自身抗體并發揮針對補體介導的細胞毒性的誘餌功能。

PDAC外泌體的蛋白質組學分析

與可溶形式的蛋白質相比,外泌體上的B細胞天然表位可能更有效地呈遞并保護免于蛋白水解,使得它們更容易被B細胞接近,并導致協調的CD4+和CD8+ T細胞反應和自身抗體的分泌。

盡管如此,評估腫瘤外泌體負載DCs用于免疫刺激的試驗已顯示出有限的臨床抗腫瘤效力,并且越來越多的數據表明腫瘤來源的EVs似乎確實具有免疫抑制作用。有大量證據表明腫瘤外泌體通過抑制T細胞和NK細胞的活化,促進髓源性抑制細胞的產生和增強T調節細胞功能來抑制抗原特異性和非特異性抗腫瘤反應。該研究提出腫瘤外泌體可能促進有利于免疫逃逸的B細胞反應。例如,外泌體可以促進免疫抑制性B細胞群的擴增。多項研究表明,腫瘤浸潤B淋巴細胞通過具有免疫抑制功能的B細胞群增強腫瘤進展。此外,通過暴露幾種TAAs,PDAC外泌體通過結合PDAC患者血清中存在的循環自身抗體而發揮廣泛的誘餌樣功能,從而抑制補體依賴性細胞毒性和潛在的抗體依賴性細胞介導的細胞毒性。與該研究結果一致,已有報道證明腫瘤來源的外泌體通過介導它們的隔離從而促進對細胞表面定向的抗CD20和抗Her2治療性抗體的抗性,從而削弱針對癌細胞的特異性誘導的基于自身抗體的細胞毒性。這些觀察結果提供了對由腫瘤衍生的外泌體介導的可能的免疫逃逸機制的新見解,這值得進一步研究并且可能解釋基于外泌體的癌癥免疫療法的有限效果。然后可以靶向癌癥外泌體以限制免疫抑制,潛在地增加當前療法的功效。靶向腫瘤外泌體的方法也可能基于外泌體生物發生或分泌的小分子抑制。另一種方法是使用癌癥特異性外泌體標記選擇性地從循環中去除腫瘤外泌體,如,以親和捕獲腫瘤分泌的囊泡。

通過對PDAC細胞系外泌體蛋白質組、免疫球蛋白結合蛋白和癌癥患者自身抗體反應性的綜合分析,鑒定了許多外泌體表面相關的TAAs。其中許多是酶或細胞骨架蛋白(ANXA1,KRT10,KRT16,TUBB,ACTB,ACTA1,PKM2和HSPA8),之前已報道在不同腫瘤類型中(包括PDAC、乳腺癌、神經母細胞瘤)能夠誘導產生具有診斷潛力的自身抗體。存在于免疫球蛋白結合部分中的幾種PDAC細胞外泌體相關抗原(LGALSBP3,PKM2,HSPA8,KRT17,KRT16,ACTB,H2AF,KRT5和JUP)也顯示PDAC患者血漿EVs相對于健康受試者的富集,提供了潛在的外泌體相關PDAC生物標志物的證據。

與匹配的對照相比,PDAC患者自身抗體顯示出對整個腫瘤外泌體的更高的反應性。使用基于蛋白質微陣列的方法評估針對外泌體表面TAAs的自身抗體是否可能在PDAC中具有診斷價值。通過組合三個獨立的血漿樣品組,在早期PDAC患者中鑒定出與匹配的健康受試者和慢性胰腺炎對照組相比顯著更高水平的針對兩種外泌體表面蛋白(PKM2和LGALSBP3)的自身抗體。這些結果表明,外泌體TAAs的循環自身抗體提供了診斷效用并且值得進一步評估。

總之,該工作為腫瘤外泌體在調節免疫應答中的作用提供了新的見解,對PDAC治療和早期檢測具有重要意義,值得在PDAC和其他腫瘤類型中進一步探索。

參考文獻:Capello M, Vykoukal JV, Katayama H, Bantis LE, Wang H, Kundnani DL, Aguilar-BonavidesC, Aguilar M, Tripathi SC, Dhillon DS, Momin AA, Peters H, Katz MH, Alvarez H,Bernard V7, Ferri-Borgogno S, Brand R, Adler DG, Firpo MA, Mulvihill SJ,Molldrem JJ, Feng Z, Taguchi A, Maitra A, Hanash SM. Exosomes harbor B celltargets in pancreatic adenocarcinoma and exert decoy function againstcomplement-mediated cytotoxicity. Nat Commun. 2019 Jan16;10(1):254. doi: 10.1038/s41467-018-08109-6. 影響因子12.353

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