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NAT COMMUN | 挖掘致病新機制!泛素化組等多組學聯合為“沉默”的疾病發聲

非酒精性肝病(NAFLD)是一種世界流行的慢性疾病,近年來,我國的發病率呈上升趨勢,而且NAFLD發病率的上升與超重和肥胖人數的增加是同時發生的。此外,NAFLD真正可怕的是其通常沒有任何癥狀,直到難以靠如鍛煉和改善飲食這類手段改變逆轉,才會出現癥狀,因此,NAFLD可謂是沉默的疾病。

為了闡明非酒精性肝病的致病機制,來自中科院上海藥物所與復旦大學中山的研究團隊在Nature Communications(IF 12.353)上發文,該文利用泛素化修飾組、蛋白組、蛋白互作組,最終篩選了去泛素化酶USP14的底物蛋白脂肪酸合成酶FASN,并揭示了其在脂肪肝發生發展中的重要新機制。

Proteome-wide analysis of USP14 substrates revealed its role in hepatosteatosis via stabilization of FASN

Nature Communications  IF: 12.353

組學實驗路線

圖1 蛋白組、泛素化組、相互作用組聯合實驗流程

實驗結果

1. USP14表達上調是肝臟脂肪變性的保守特征。

為了闡明非酒精性肝病的致病機制,研究人員前期取樣肥胖小鼠肝臟組織、非酒精性脂肪性肝病的病人肝組織,均發現去泛素化酶USP14表達顯著上調,提示USP14表達上調是肝臟脂肪變性的一個保守的特征。

圖2 肥胖小鼠及NAFLD病人肝臟中USP14表達顯著上調

2. 組學分析揭示FASN是USP14的底物蛋白

為了系統找到USP14的致病機制,研究人員將泛素化組、蛋白組學、蛋白質互作組結合,篩選USP14的底物蛋白。篩選結果發現,三個組學均鑒定到的蛋白有兩個。

圖3 USP14的底物蛋白篩選

圖4 USP14敲除后,脂肪酸與三羧酸循環代謝通路的差異變化

后續,結合驗證分析,研究人員成功鎖定了去泛素化酶USP14的特異性底物---脂肪酸合成酶(FASN)。研究發現,USP14通過調控FASN泛素化水平影響其穩定性(圖5)。

圖5  USP14與FASN相互作用,USP14調控FASN泛素化水平并影響其穩定性

3. USP14在脂肪肝發生發展中發生重要作用

最終,通過對小鼠中的USP14過表達和敲低實驗,研究發現,過表達USP14促進肝臟脂肪變性,USP14敲低則改善了肥胖小鼠肝臟脂肪變性,其中FASN部分介導了USP14對肝臟TG代謝的調控作用。

圖6 USP14過表達促進肝臟脂肪變性

圖7 USP14敲低改善肥胖小鼠肝臟脂肪變性

結論:

該研究揭示了USP14在脂肪肝發生發展中的重要新機制,并提示其作為治療脂肪肝和相關代謝性疾病的潛在藥物靶標。

小編總結

近年來,利用修飾組學尋找疾病致病新機制已經逐步成為了重要手段之一。本文把前沿的互作組學與修飾組學結合,同時發現了許多重要而關鍵的蛋白,驗證機制,再利用過表達、敲減等實驗,證明關鍵蛋白的重要功能。這樣的研究思路充分顯示了修飾組學對于介導新機制發現的重要性。

值得一提的是,將修飾組的差異修飾蛋白配合互作組學的數據進行分析,不僅縮小了篩選靶蛋白驗證的范圍,而且降低了驗證風險,增加了驗證可靠性和意義。該文與【修飾專欄】Nature重磅|磷酸化組揭示寨卡病毒致大腦病變機制文中,利用磷酸化修飾配合互作組學發現寨卡病毒致病新機制的文章有異曲同工之妙,均是發表高分文章值得借鑒的思路。

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