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美斯坦福大學:一種CAR-T療法,對抗多種兒童腫瘤

近幾年,免疫療法的發展顛覆了癌癥治療,突破進展層出不窮。

上周,在小鼠研究中,斯坦福大學的科學家們開發了一種新型CAR-T療法,可根除多種類型的兒童腫瘤。

該成果于1月17日發表在Clinical Cancer Research雜志上,進一步證明了,這類細胞免疫療法對抗實體瘤(包括腦瘤)的潛力。

圖片來源:Clinical Cancer Research

攻克實體瘤是研究熱點

2017年,美國FDA批準了2款CAR-T療法( Kymriah和Yescarta)上市,用于治療兒童和年輕成人B細胞急性淋巴細胞白血病,以及特定類型的非霍奇金淋巴瘤。

然而,盡管CAR-T技術給血癌患者帶來了新的希望,但在實體瘤治療方面“成績卻不是很理想”,常常導致嚴重的副作用:如細胞因子風暴——1種潛在的致命炎癥反應,可能會導致某些患者的器官衰竭。

如何擴大CAR-T療法的應用范圍?CAR-T技術能不能治療實體瘤?這是很多科學家團隊正在探索的問題。

其中,哈佛大學醫學院的Robbie Majzner博士及其同事一直在嘗試開發能夠用于治療兒童腦瘤和實體瘤的CAR-T技術。

CAR-T療法的治療過程:從患者體內分離出T細胞——改造T細胞(給T細胞裝“導航”,即CAR,作用是識別癌細胞上的“信號燈”)——體外擴增CAR-T細胞——回輸到患者體內——抗癌。圖為Robbie Majzner 博士(圖片來源:Steve Fisch)

找到關鍵的癌細胞“信號燈”

CAR-T療法的CAR是一種能夠特異性識別癌細胞的“導航”,T是發揮抗癌作用的T細胞。要想成功殺傷癌細胞,必須在癌細胞上找到能夠讓“導航”識別的“信號燈”,也就是所謂的“靶點”。

理想的“信號燈”是在癌細胞上高表達(很多),但在健康細胞中不表達或極少表達。這種情況下,CAR-T細胞能夠只攻擊癌細胞不攻擊健康細胞,從而達到安全抗癌的效果。

該研究中,科學家們篩選了388個兒童腫瘤樣本,以檢測癌細胞中一種名為B7-H3的靶點的表達。選擇B7-H3是因為,先前已有研究表明,該靶點可能是一個不錯的選擇。

分析結果顯示,84%的樣本表達了B7-H3,70%的樣本中B7-H3的表達水平很高。尤其讓人興奮的是,科學家們在多種類型的兒童癌癥中發現B7-H3高表達,包括尤文肉瘤(骨腫瘤)、橫紋肌肉瘤、腎母細胞瘤、成神經細胞瘤和髓母細胞瘤(腦腫瘤)。

多種腫瘤“消失了”

確定了靶點后,科學家們設計了6種靶向B7-H3的CAR-T細胞,并在培養皿中進行測試。表現最好的CAR-T細胞被用于進一步研究。

接著他們用幾種兒童癌癥異種移植模型(異種移植是指將人類腫瘤移植到小鼠體內)測試了表現突出的CAR-T細胞。

在移植了骨肉瘤或尤文肉瘤(兩種都是骨腫瘤)的小鼠中,CAR-T細胞根除了腫瘤。被治療的小鼠壽命顯著長于對照組小鼠的壽命。

“腫瘤就這樣消失了,并且這是發生在所有小鼠身上,這很令人興奮。”Majzner博士感慨道。

研究人員進一步證實,通過手術切除患有骨肉瘤的小鼠的原位腫瘤后,再測試CAR-T細胞能否殺死擴散到肺部的癌細胞,依然能夠證明,這類療法具有良好的抗癌作用。接受治療的小鼠壽命顯著長于對照組小鼠。

他們還在移植了髓母細胞瘤的小鼠中測試了CAR-T細胞。結果顯示,被注射到血液中的CAR-T細胞能夠穿過血腦屏障(該屏障是人體的天然防御系統,使藥物很難到達大腦),消滅腫瘤。

圖片來源:NIH

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